斯坦福大学精神病学和行为科学系的研究人员提出了一种新的间歇性爆发性θ波刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）治疗方案——斯坦福加速智能神经调控技术（Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy，SAINT），这种治疗技术的特点是：加速、大剂量、精准靶向。

在介绍这项技术之前，我们简单回顾一下经颅磁刺激（TMS）的相关知识。

（1）TMS刺激一般包括4种模式（图1），我们临床常用的是重复刺激模式，即rTMS（高频产生兴奋作用，低频产生抑制作用）。SAINT技术所采用的是丛状刺激模式（爆发性刺激模式），即TBS，这种刺激模式更好地模拟了人体真实动作电位。具有以下优点：①刺激强度更低、刺激时间更短、刺激效果更好。②每一个簇、丛相当于常规rTMS的一个脉冲，多个丛刺激组合在一起相当于常规rTMS的一个串刺激。③更加真实的模拟人正常神经生理， 可通过更小的刺激强度和更短的刺激时间产生更强的脑可塑性变化。 iTBS为兴奋性刺激（高频刺激，刺激频率＞5HZ）。

图1 TMS的4种刺激模式

（2）TMS在治疗精神心理疾病和神经疾病中的应用地非常广泛，TMS治疗抑郁症的证据非常充分，见图2。

图2 TMS的应用

研究小组提出SAINT方案是基于以下论据：

（1）FDA已经批准了iTBS用于治疗抑郁症（每天600个脉冲，120%阈值，治疗6周）。经过治疗后， 49%的患者有应答，32%的患者病情得到缓解（ Lancet，2018 ）。

（2）TMS通过改善左背外侧前额叶皮层(DLPFC)/膝下前扣带回皮质(sgACC)之间的功能连接，发挥抗抑郁效果

（3）61%rTMS治疗无效的抑郁症患者，进一步治疗后效果满意（Brain Stimul ,2017 ），提示FDA批准治疗剂量可能不够

（4）既往有研究显示，加速、高脉冲量、精准靶向治疗，可能会提高iTBS的疗效。

研究者纳入了21例难治性抑郁患者分析SAINT的疗效。

（1）纳入标准：①重度抑郁障碍或双相II型障碍抑郁发作，对至少1种抗抑郁药无应答。②HAMD-17≥20分。③尿液药物筛查阴性。④女性尿妊娠试验阴性。排除标准：TMS禁忌症，例如癫痫病史，头部有金属植入物、心脏起搏器，神经系统疾病。

（2）患者来源：斯坦福大学抑郁症研究诊所、公开招募、转诊。

（3）研究设计类型：开放标签。

（4）最终纳入21例难治性抑郁症患者，其中重度抑郁障碍19例，双相II型障碍抑郁发作2例（病程超过1年）。在整个研究期间，维持原来药物治疗方案。患者的服药情况及一般资料见图3。

图3 患者的服药情况及一般资料

SAINT治疗方案

（1）ITBS治疗参数见图4。

图4 ITBS治疗参数

  （2）具体治疗方案见图5，治疗方案的确定是基于以下证据：①单次脉冲：参考既往RCT研究（Brain，2014），选择每次给予1800个脉冲；另外1800个脉冲可以产生皮质兴奋性的长期变化（Clin Neurophysiol，2004）。②单次脉冲间隔50分钟：当刺激量相同时，与每日单次刺激相比，每日多次间隔刺激具有更好的增强效果，并且有更好的累积效应。一般间隔50-90分钟，40分钟以下无累积效应。（Neuropharmacology，2013；Neurosci，2014；Stroke，2009；J Neurophysiol，2013）。③总脉冲：每天进行10次治疗（18000脉冲/天），连续治疗5天（共90000脉冲）（相当于常规iTBS的150次）。（FDA批准治疗抑郁症是18000个脉冲）。④刺激强度：为了安全起见，刺激强度设置为阈值的90%（＜120%，Lancet，2018）。⑤刺激部位：磁共振导航精准定位于左DLPFC/sgACC环路。

图5 具体治疗方案

治疗效果

（1）安全性：未发生严重不良事件。刺激部位和面部肌肉不适感。认知功能方面：执行

功能明显改善（P＜0.004），学习、记忆、智力未明显变化。

（2）治疗后抑郁情绪（治疗期间用HAMD-6评估，治疗后用MADRS评估）明显改善，并且效果能维持一个月。入组前rTMS无效的抑郁症患者，iTBS起效可能更慢，但总体来说，疗效相当（P=0.405）。见图6。

图6 SAINT改善抑郁症状的效果

（3）SAINT治疗后应答率为85.71%—100.00%，缓解率为80.95%—93.33%。一个月后应答率为57.14%—75.00%，缓解率为60.00%—70.00，见图7。SAINT治疗后的缓解率高于氯胺酮、深部脑刺激、ECT、磁休克疗法、rTMS，见图8。

图7 SAINT治疗难治性抑郁的应答率和缓解率。治疗应答：评分较基线下降超过50%，缓解：HAMD-17＜8分、HAMD-6＜5分、MADRS＜11分、BDI-II＜13分、C-SSRS=0分

图8 DBS：深部脑刺激；ECT：电休克疗法；MST：磁休克疗法（Magnetic seizure therapy）；rTMS：重复经颅磁刺激

  （4）iTBS治疗后到应答/缓解所需要的时间：获得应答（HAMD-6较基线下降≥50%）需要2.30天；达到临床缓解（ HAMD-6 ＜5分）需要2.63天。既往rTMS治疗无效的患者，可能需要更长时间才能获得应答和临床缓解，分别需要3.0天（P=0.037）和3.2天（P=0.037）。

（5）SAINT对自杀观念的影响：基线时用C-SSRS、HAMD-17（第3项）、MADR（第10项）对自杀观念进行评估，21例患者均有不同程度自杀观念。iTBS治疗后95.24% ～100%的患者自杀观念均缓解，治疗1个月后仍有80% ～100%的患者处于缓解。

（6）SAINT再治疗效果：6名患者既往接受过相同方案的iTBS治疗，复发后进入本研究队列。两次治疗的组间比较无统计学差异（P＞0.05）。提示：首次接受iTBS治疗的患者，接受iTBS治疗复发后再次iTBS治疗的患者，二者治疗效果相当。

研究局限性

样本量小；未设置Sham组，可能存在安慰剂效应；随访时间短；不能明确是哪种因素起

到了重要作用（加速刺激、间隔时间、高剂量脉冲、精准靶向定位？）。

结论

加速、大剂量、精准靶向于左DLPFC/sgACC神经环路的iTBS治疗方案，在治疗难治性抑郁中有潜在的临床应用价值。

文献来源：

Eleanor J Cole, Katy H Stimpson, Brandon S Bentzley, et al. Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry, 2020, 177(8):716-726. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19070720.