很多人认为，近年来精神药物的研发并未取得显著进展。然而，事实并非如此——仅仅是在抗精神病药领域，我们在过去十年内也迎来了从新药物分子到新剂型的若干突破。

例如，一些新近上市的抗精神病药在很大程度上规避了传统抗精神病药的常见不良反应，如代谢副作用、锥体外系反应、高泌乳素血症等；除口服、肌注、静脉给药之外，经皮及经鼻吸入的抗精神病药，以及皮下注射的长效针剂，已获批上市；第一种无多巴胺能活性的抗精神病药正在临床中发光发热。

11月29日，美国路易斯维尔大学Mehak Pahwa及其合作者于Curr Psychiatry Rep.（影响因子 5.285）发表综述，对近十年内（2011-2020年）抗精神病药研发领域取得的十一项重要进展进行了回顾，包括：

▶ 新上市药物：卡利拉嗪，依匹哌唑，卢美哌隆，匹莫范色林

▶ 新给药途径：皮下注射利培酮长效针剂，阿塞那平透皮贴剂，经鼻吸入洛沙平，月桂酰阿立哌唑

▶ 新治疗方式：奥氮平/samidorphan复方合剂，痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂SEP-363856，Xanomeline/Trospium

以下简要介绍：

卡利拉嗪于2015年获FDA批准用于精神分裂症及躁狂发作的急性期治疗，2017年11月获批用于成人精神分裂症患者的维持治疗。

卡利拉嗪属于哌嗪衍生物，是多巴胺D2及D3受体部分激动剂，内在激动活性较低（多巴胺的24%-30%），针对D3受体的亲和力约为D2受体的10倍。此外，卡利拉嗪与5-HT2B受体（Ki=0.58nM）有较强的亲和力，与5-HT1A（Ki=2.6nM）及5-HT2A（Ki=180nM）具有中等亲和力。相比于安慰剂，卡利拉嗪的静坐不能副作用可能需要注意。

该药剂量范围较宽（1.5-6mg/d），但有效剂量存在一定疑问。精神分裂症研究中，卡利拉嗪给人的印象是高剂量似乎更有效，因为起效更早；然而在研究结束时，低剂量组的疗效已经可以与高剂量组媲美。

依匹哌唑于2015年获FDA批准治疗精神分裂症，以及与抗抑郁药联用治疗单相抑郁。

依匹哌唑的作用机制与阿立哌唑类似，包括部分激动D2（Ki=0.30nM/L）及5-HT1A受体（0.12nM/L），以及拮抗5-HT2A受体（0.47nM/L）。然而，依匹哌唑对D2受体的内在活性不及阿立哌唑，而与5-HT1A、5-HT2A及α1B受体的强亲和力又与阿立哌唑相仿，使得该药副作用较少，包括锥体外系反应。例如，相比于阿立哌唑，依匹哌唑更少导致体重增加，甚至更少导致高泌乳素血症。

临床研究中，依匹哌唑展现出了针对精神分裂症急性发作的疗效；然而与其他很多非典型抗精神病药不同，该药治疗急性躁狂无效。依匹哌唑的推荐剂量为2-4mg/d。

卢美哌隆（ITI-007）于2019年12月获FDA批准治疗成人精神分裂症。

卢美哌隆作用机制独特，一方面可完全拮抗突触后D2受体，仅仅39%的受体占有率下即可发挥抗精神病疗效；另一方面，该药又是突触前D2受体部分激动剂。事实上，卢美哌隆是目前已知唯一一种对突触前后D2受体拥有不同效应的药物。此外，卢美哌隆还可阻断5-HT转运体（SERT），以及拮抗5-HT2A受体，且与5-HT2A受体的亲和力是D2受体的60倍左右。

针对急性精神分裂症患者，卢美哌隆在<50%的D2受体占有率下即拥有与利培酮相当的抗精神病效应，但不良反应却少得多（dramatically fewer）。值得注意的是，该药存在治疗窗，剂量高于或低于推荐的42mg/d都是无效的。

匹莫范色林于2016年获FDA批准治疗帕金森病患者的幻觉及妄想。越来越多的证据显示，该药可能也适用于痴呆相关精神病患者。

匹莫范色林与5-HT2A受体的亲和力非常高（Ki=0.087nM），与5-HT2C受体的亲和力也很高（Ki=0.44nM），作用类型为反向激动。与此同时，匹莫范色林并未呈现出有临床意义的多巴胺能、组胺能、毒蕈碱型胆碱能、肾上腺素能受体效应，使其适用于治疗帕金森病患者的精神病性障碍。

匹莫范色林是目前市面上唯一一种无抗多巴胺活性的抗精神病药。该药具有中度的抗精神病疗效，且无显著不良反应；得益于其受体效应，该药也不加重帕金森病。然而，尽管已获批多年，该药三项重要的3期临床研究中，有2项仍未发表。

奥氮平/samidorphan（OLZ/SAM）于2021年6月获FDA批准上市，用于精神分裂症及双相 I 型障碍的急性期及维持期治疗。

众所周知，奥氮平是一种疗效确切的抗精神病药，而常见的体重增加副作用对其临床应用造成了影响。Samidorphan是一种μ-阿片受体拮抗剂及k-/∂-阿片受体部分激动剂，具有降低体重的效应。一方面保留奥氮平的抗精神病疗效，另一方面改善单用该药时体重增加的副作用，正是此复方合剂的出发点。

ENLIGHTEN-1及ENLIGHTEN-2研究显示，OLZ/SAM与单用奥氮平的抗精神病疗效相当，但体重增加副作用显著更轻——经过24周治疗，单用奥氮平组体重增加≥10%和≥7%的患者比例分别为29.8%和42.7%，而OLZ/SAM组仅为17.8%和27.5%，风险均仅为单用奥氮平的一半（OR=0.50）。

阿塞那平透皮贴剂于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗精神分裂症。

阿塞那平属于叔胺类药物，肝脏首过效应显著（95%）；舌下含服剂型可绕过肝脏代谢，吸收很快，生物利用度为35%，峰谷比＞3。阿塞那平透皮贴剂吸收较慢（Tmax≈16小时, t1/2=30小时），释放稳定持续（Cmax≈1.72ng/mL），峰谷比为1:1。疗效与总体不良反应与舌下含服剂型接近。

皮下注射的利培酮长效针剂于2018年7月获FDA批准上市。

利培酮是资历最老、临床应用最广泛的非典型抗精神病药之一，而皮下注射长效针剂的主要优势在于避免了肌注药物造成的肌肉损伤。单次皮下注射利培酮长效针剂后吸收迅速，4小时后达峰，6ng/mL左右的血药浓度可提供60%-80%的D2受体占有率，给药频率为每四周一次。然而，注射部位疼痛仍是皮下注射利培酮长效针剂的常见不良反应之一。

月桂酰阿立哌唑为非典型抗精神病药阿立哌唑的长效剂型，2015年10月获FDA批准治疗精神分裂症。

月桂酰阿立哌唑注射间隔最长的规格为2个月一次（1064mg），不及棕榈帕利哌酮酯（3个月一次）。然而，月桂酰阿立哌唑为患者提供了新的长效针剂选择，有望让更多的医患了解并使用长效针剂这一可能带来显著获益的治疗方式。

经鼻吸入洛沙平于2012年获FDA批准，用于控制精神分裂症及躁狂患者的激越症状。

洛沙平是一种中效价二苯氧氮平类抗精神病药，结构与氯氮平类似。在洛沙平研发及使用的年代，人们尚不清楚第一代与第二代抗精神病药的差异，故洛沙平被视为第一代抗精神病药。然而事实上，该药宜被归入第二代抗精神病药之列。经鼻吸入洛沙平所使用的Staccato®系统使其得以快速起效，中位Tmax仅为2分钟，10分钟内即可控制激越。

经鼻吸入洛沙平需患者自行给药，因此对患者的配合度有一定要求。该药禁用于哮喘及COPD患者，因其可能造成支气管痉挛。

SEP‑363856目前仍处于3期研究阶段。

SEP‑363856是一种TAAR1受体及5-HT1A受体激动剂，无多巴胺受体活性，代表了高度新颖的作用机制。

Xanomeline/Trospium目前处于3期研究阶段。

Xanomeline是一种选择性M1及M4受体激动剂，在早期研究中未能改善精神分裂症患者的阳性症状，但却在改善认知损害方面展现出潜力。Trospium是一种已获批治疗膀胱过度活动症的外周胆碱能受体拮抗剂。两者联用时，trospium可阻断外周胆碱能受体，使得xanomeline能够进入中枢神经系统，更好地作用于M1及M4受体，但此时胆碱能副作用及抗胆碱能副作用均较安慰剂组更常见。

近十年来，抗精神病药研发领域取得了一系列令人印象深刻的突破，拓展了我们治疗精神病性障碍的武器库及作战方式。尽管针对阴性症状及认知症状，我们还有很长的路要走，但针对急性期阳性症状，一些新药已经可以在带来较好疗效的同时降低患者的副作用负担，对于患者、患者家庭及整个社会而言都是一大幸事。